Rodzinne czyniki ryzyka – zespoły genetyczne

Zespół Noonan
Zespół Turnera
Zespół Marfana
Zespół Wiliamsa

Zespół Noonan (ang. Noonan syndrome, NS) ? genetycznie uwarunkowana choroba, o dziedziczeniu autosomalnym dominującym i charakteryzująca się występowaniem zespołu cech, z których najistotniejsze są: niski wzrost, wady rozwojowe twarzoczaszki i serca, nieprawidłowości hematologiczne, wnętrostwo i upośledzenie umysłowe. Podłożem zespołu Noonan są mutacje w genach PTPN11 (zespół Noonan typu 1, locus 12q24.1), KRAS (zespół Noonan typu 3, locus 12 p12.1) oraz SOS1 (zespół Noonan typu 4, locus 2 p22-p21). Produkty tych genów biorą udział w szlaku sygnałowym RAS/MAPK. Mutacje identyfikowane w powyższych genach powodują nadmierną aktywność białkowych produktów tych genów. Częstość tego zespołu ocenia się na 1:1,000 do 1:2,500 żywych urodzeń, co stanowi, iż jest on jedną z najczęstszych chorób genetycznych. Według Yoshidy najczęstszym objawem, który sugeruje podejrzenie zespołu Noonan jest niskorosłość lub obecność wady serca. Z przeprowadzonych przez niego badań wynika, że w sytuacji gdy podejrzewano NS z powodu niskorosłości największą grupę stanowili chłopcy. Jeśli powodem podejrzewania zespołu Noonan była obecność wady serca, NS rozpoznawano równie często u chłopców jak i u dziewcząt. Niepełnosprawność intelektualna występuje rzadko – w około 30% przypadków i jest głównie stopnia lekkiego.

Charakterystyczne cechy fenotypowe zespołu Noonan to:

charakterystyczne cechy dysmorficzne twarzy: hiperteloryzm, skośne ku dołowi ustawienie szpar powiekowych, ptoza, nisko osadzone uszy z pogrubiałym obrąbkiem, szeroka krótka szyja, czasem z cechami płetwistości
zwykle jasnoniebieski kolor tęczówek
niskorosłość
wady układu sercowo-naczyniowego (szczególnie zwężenie zastawki tętnicy płucnej)
deformacje mostka (klatka piersiowa szewska albo kurza)
koślawość łokci
skolioza
wady kręgów (półkregi)
wady żeber
skłonność do wybroczyn, zaburzenia krzepliwości krwi
zaburzenia układu limfatycznego
niedosłuch, głuchota
wady nerek
u chłopców wnętrostwo

Obraz kliniczny

Okres prenatalny

Jak dotychczas nie opisano istnienia specyficznego dla zespołu Noonan, objawu występującego już w okresie prenatalnym. Wśród objawów okresu płodowego, opisywano podwyższoną przezierność karkową (NT – nuchal translucency), cystic hygroma oraz uogólniony obrzęk płodu. Uważa się, że ich przyczyną jest patologia w formowaniu się układu naczyń limfatycznych oraz przepływu chłonki, mające miejsce już w okresie życia płodowego. Z badań Souka i wsp. Wynika jednak, że spośród 3885 żywo urodzonych noworodków, u których w badaniu ultrasonograficznym pomiędzy 10 a 14 tygodniem ciąży stwierdzano podwyższone NT (>95 centyla) oraz prawidłowy kariotyp, tylko w jednym przypadku po urodzeniu rozpoznano obecność cech klinicznych odpowiadających zespołowi Noonan. Wyniki analizy innych 15 publikacji wskazują, że częstość ta była wyższa i odpowiadała pięciu przypadkom zespołu Noonan na 416 nieprawidłowych wyników NT. W świetle powyższych danych parametru tego nie można uznać jako patognomonicznego dla NS w okresie prenatalnym. Wśród innych, rzadziej obserwowanych w okresie płodowym objawów wymienia się również wielowodzie, wady serca, nerek, skrócenie długości kości udowej oraz wysięki do jamy opłucnej.

Okres noworodkowy

Dzieci z zespołem Noonan rodzą się zwykle z ciąż o niepowikłanym przebiegu, z prawidłową masą i długością ciała. Cechy dysmorficzne zespołu są u noworodków zwykle słabo wyrażone, choć można zauważyć takie objawy jak: nisko osadzone uszy, hiperteloryzm, skośne ku dołowi ustawienie szpar powiekowych oraz krótka, szeroka i/lub płetwista szyja. U ponad połowy noworodków występują przejściowe trudności w karmieniu i wymioty o nieustalonej dotychczas etiologii. Innym, dość częstym objawem stwierdzanym wkrótce po urodzeniu są twarde obrzęki dłoni i stóp, spowodowane najprawdopodobniej hipoplazją lub dysplazją naczyń limfatycznych. Według Zenkera i wsp. obrzęki dłoni i stóp występują u 16% noworodków. Ustępują one po ukończeniu 1 miesiąca życia.

Rozwój psychoruchowy

Rozwój psychoruchowy u chorych z zespołem Noonan może być nieznacznie opóźniony. Według Sharland i wsp. średni wiek samodzielnego siadania przypada na 10 miesiąc życia natomiast chodzenia na 21 miesiąc życia. Wyniki badań Lee i wsp. dotyczące rozwoju ruchowego dzieci z zespołem Noonan przeprowadzone z zastosowaniem skali TOMI-R (Test of Motor Impairment ? Revised) wskazują ponadto, że ponad 67% wykazuje umiarkowane lub znaczne zaburzenia koordynacji ruchowej. ?Niezgrabność? ruchowa (clumsiness) uznawana jest jako częściej występująca cecha u chorych w starszym wieku. Rozwój mowy w NS jest często opóźniony. Pierwsze zdania dziecko wypowiada średnio około 31 miesiąca życia. W grupie 57 chorych badanych przez Zenkera i wsp. opóźnienie rozwoju mowy występowało tylko u 61% osób. Około jedna trzecia chorych (26-30%) w wieku starszym przejawia cechy niepełnosprawności intelektualnej, zwykle lekkiego stopnia. Potwierdzają to obserwacje Noonan z 1994 roku jak i badania współczesne Tartaglii oraz Yoshidy .

Cechy dysmorfii

Ekspresja cech dysmorficznych twarzoczaszki ulega ewolucji wraz z wiekiem chorych. U noworodka nierzadko trudno jest je dostrzec, choć jako charakterystyczne dla zespołu uznaje się takie objawy jak: krótka szyja z nadmiarem skóry na karku, szeroko rozstawione brodawki sutkowe, nisko osadzone, zrotowane ku tyłowi uszy, Wraz z wiekiem cechy dysmorficzne stają się bardziej wyraziste. Wśród nich dominują takie objawy jak: trójkątny kształt twarzy, mikrognacja, hiperteloryzm, zmarszczki nakątne, ptoza powiek (jedno- lub obustronna), skośne ku dołowi ustawienie szpar powiekowych, jasnoniebieskie tęczówki, płaska nasada nosa z wydatnym wierzchołkiem, płetwistość szyi z niską linią włosów na karku, wysokie czoło, delikatne, kręcone często jasne włosy. U osób w wieku dojrzałym obserwuje się natomiast złagodzenie ekspresji niektórych objawów, co nierzadko powoduje trudności w ustaleniu rozpoznania choroby w tym okresie życia.

Niskorosłość

Niedobór wysokości ciała, obok cech dysmorfii, należy do kluczowych objawów zespołu Noonan. Podczas gdy długość ciała przy urodzeniu nie odbiega od normy i wynosi średnio 51 cm to już w pierwszych miesiącach życia dochodzi do spowolnienia tempa wzrastania. Wiek szkieletowy jest w większości przypadków opóźniony średnio o 2 lata. Według obserwacji Noonan około 30% chorych w wieku dojrzałym osiąga wysokość ciała w zakresie pomiędzy 10 a 90 centylem. Wysokość ciała poniżej 10 centyla stwierdza się u około 70% chorych, z czego niskorosłość (wysokość ciała poniżej 3 centyla) wykazuje 48% chorych. U chorych płci żeńskiej cechy niskorosłości wykazuje 54,5%, podczas gdy wśród mężczyzn objaw ten występuje tylko u 38%. Mężczyźni z zespołem Noonan osiągają wzrost średnio 161,0-162,5 cm, a kobiety 150,5-152,7 cm.

Przyczyna niskorosłości w zespole Noonan nie jest do końca poznana. Chociaż u większości chorych nie potwierdzono pierwotnego niedoboru hormonu wzrostu, sugeruje się, że przyczyną niskorosłości mogą być zaburzenia regulacji na osi hormon wzrostu/insulinopodobny czynnik wzrostu 1 (IGF-1).

Układ sercowo-naczyniowy

U większości chorych występują wrodzone wady serca. W 1994 roku Noonan oszacowała częstość występowania wad serca w zespole na 50%. Sarkozy i wsp. uważają, że wady serca stwierdza się aż u 90% chorych z NS. Różnice te wynikają najprawdopodobniej z faktu, że stosowane obecnie metody echokardiografii umożliwiają lepszą niż w latach 90-tych wykrywalność wad serca już w najmłodszym wieku. Jako najczęściej występującą w NS (ok. 54% przypadków) wadę serca uznaje się zwężenie zastawki tętnicy płucnej. Przyczynę tak częstego występowania wad zastawki tętnicy płucnej w NS upatruje się w udziale produktu genu PTPN11 w procesie formowania się zastawek półksiężycowatych we wczesnej embriogenezie. Hipotezę taką udowodniono na modelach zwierzęcych choroby. Drugą co do częstości nieprawidłowością budowy serca w NS są wady przegrody międzyprzedsionkowej (ASD) i międzykomorowej (VSD), które stwierdza się u 22% chorych. Wśród innych wad wymienia się: kardiomiopatię przerostową u około 15%, koarktację aorty (5,5% do 8%) tetralogię Fallota, wady zastawki mitralnej oraz wspólny kanał przedsionkowo-komorowy.

Układ szkieletowy

Deformacje klatki piersiowej uznawane są jako bardzo charakterystyczny dla zespołu objaw i stwierdza się je u ponad połowy chorych. Noonan oszacowała częstość tego objawu na 90%, podczas gdy według Tartaglia i innych autorów wady te, pod postacią klatki piersiowej szewskiej lub kurzej występują u około 68% (206/302) chorych. Wśród innych wad układu szkieletowego wymienia się koślawość łokci (23%), skoliozę oraz wady kręgów (półkręgi) i żeber.

Układ moczowo-płciowy

Wady nerek występują rzadko i dotyczą około 10% chorych [Noonan 1994]. U obu płci obserwuje się również cechy opóźnionego dojrzewania płciowego. Wnętrostwo stwierdzane u 48% chłopców uważane jest jako przyczyna występującej później obniżonej płodności u mężczyzn. Spodziectwo stwierdza się u 4% chłopców.

Zaburzenia hematologiczne

Jedną z cech charakterystycznych dla zespołu Noonan jest skłonność do wybroczyn i zaburzenia krzepnięcia krwi. Sharland i wsp. szacuje częstość tej cechy na około 65%. Według ostatnich doniesień innych autorów objaw ten występuje rzadziej, bo tylko u 18% chorych. U podłoża zaburzeń hematologicznych mogą występować niedobory czynników krzepnięcia lub nieprawidłowości płytek krwi. Wśród czynników krzepnięcia krwi odpowiedzialnych za te objawy wymienia się obniżony poziom aktywatorów wewnątrzpochodnego układu krzepnięcia, a więc czynników XI, rzadziej VIII i XII. U kilku chorych wykazano również występowanie niedoboru czynnika von Willebranda, będącego białkiem nośnikowym dla czynnika VIII. Nieprawidłowości płytek krwi w zespole Noonan polegają na obniżonej ich liczbie lub nieprawidłowej funkcji powodującej zaburzenia agregacji.

Wielu autorów zwraca uwagę na istnienie predyspozycji do rozrostów nowotworowych szpiku w okresie dziecięcym NS. W szczególności dotyczy to ryzyka rozwoju młodzieńczej białaczki mielomonocytowej (JMML ? juvenile myelomonocytic leukemia) oraz ostrej białaczki limfoblastycznej (ALL ? acute lymphoblastic leukemia). Spośród innych białaczek, wymienia się przewlekłą białaczkę mielomonocytową (CMML ? chronic myelomonocytic leukemia) oraz młodzieńczą przewlekłą białaczkę szpikową (JCML ? juvenile chronic myeloid leukemia), choć dokładne dane o częstości ich występowania u chorych z NS nie są znane. Uważa się jednak, że choć występują rzadko, to stosunkowo często dochodzi do ich samoistnych remisji.

Według danych Noonan u około 25% chorych występuje hepato-/splenomegalia, których etiologia nie jest obecnie znana.

Zaburzenia limfatyczne

Zaburzenia układu limfatycznego stwierdza się u 20% chorych. Patogeneza tych zaburzeń, możliwych do rozpoznania już w okresie płodowym nie jest do końca poznana. Sugeruje się, że nieprawidłowy przepływ limfy mający swój początek już w okresie życia płodowego jest skutkiem zaburzenia rozwoju lub hipoplazji naczyń limfatycznych. Wyrazem tego jest podwyższoną przezierność karkową, torbiele szyi (cystic hygroma) lub uogólniony obrzęk płodu. Po urodzeniu mogą pojawiać się twarde obrzęki dystalnych części kończyn, bez współistniejących zaburzeń elektrolitowych. W późniejszym okresie życia zaburzenia w przepływie limfy mogą powodować rozwój chylothorax (4% chorych) oraz limfangiektazji w jelitach lub płucach. Wydaje się, że niektóre spośród manifestowanych przez chorych objawów klinicznych dotyczących innych układów (np. cechy dysmorfii, wady serca, niskorosłość) również może być spowodowana nieprawidłowym przepływem limfy. Nie ma jednak jak dotychczas dowodów potwierdzających to przypuszczenie.

Inne problemy kliniczne

Wśród rzadziej stwierdzanych w zespole Noonan objawów wymienia się takie jak: niedosłuch lub głuchotę u 11% chorych, rozszczep podniebienia u 4%, rzadziej neuropatię obwodową, niedoczynność tarczycy lub hipertermię złośliwą. Problemy okulistyczne występujące w NS to zez, astygmatyzm oraz krótkowzroczność, czasem rozszczep tęczówki. Kolor tęczówek w NS jest zwykle jasnoniebieski.

Rozpoznanie kliniczne zespołu Noonan nierzadko jest trudne, szczególnie u chorych w najmłodszym wieku. Zmienność ekspresji objawów powoduje, że diagnoza bywa ustalana z opóźnieniem, z czego wynikają podejmowane przez różnych autorów próby opracowania kryteriów diagnostycznych dla zespołu.

Poradnictwo genetyczne

Zespół Noonan jest chorobą genetyczną o toku dziedziczenia autosomalnym dominującym. Większość stwierdzanych u chorych mutacji w genie PTPN11 ma charakter mutacji powstałych de novo i zgodnie z doniesieniami Tartaglia i wsp. najczęściej są one wynikiem mutacji germinalnej w gametogenezie ojcowskiej. Sugeruje się ponadto, że zaawansowany wiek ojca może być czynnikiem zwiększającym ryzyko wystąpienia mutacji w genie PTPN11.

Poradnictwo genetyczne w rodzinach, w których rozpoznano u dziecka z zespół Noonan musi być poprzedzone szczegółową analizą rodowodu oraz dokładną oceną fenotypu rodziców. W szczególności powinna ona dotyczyć matek, ponieważ w postaciach rodzinnych choroba jest po nich trzykrotnie częściej dziedziczona niż po ojcu. Prawdopodobieństwo powtórzenia się choroby w kolejnej ciąży zdrowych rodziców dziecka, u którego wystąpiła nowa mutacja genowa, jest niskie, bliskie ryzyku populacyjnemu. Rozpoznanie postaci rodzinnej zespołu Noonan zwiększa w sposób oczywisty do 50% ryzyko powtórzenia się tej choroby u kolejnego potomstwa, jeśli jedno z rodziców wykazuje cechy tej choroby. Brak jest jednak jak dotychczas dokładnych danych statystycznych dotyczących częstości postaci rodzinnych zespołu Noonan. Według zbiorczych opracowań z piśmiennictwa przypadki rodzinne stanowią od 4 do 41%. Uwzględnienie tego faktu jest więc szczególnie ważne w procesie poradnictwa genetycznego dla rodzin, w których zidentyfikowano przypadki tej choroby.

Zespół Turnera (ang. Turner’s syndrome) ? wrodzony, uwarunkowany genetycznie zespół objawów spowodowanych całkowitym lub częściowym brakiem jednego z chromosomów X we wszystkich komórkach organizmu lub w pewnej ich części. Występuje u 1 na 2500 urodzonych dziewczynek. Najważniejsze cechy występujące u osób z zespołem Turnera to: niski wzrost, słabo zaznaczone cechy żeńskie i wrodzona dysgenezja gonad powodująca w większości przypadków bezpłodność.

Epidemiologia

Zespół Turnera jest jedną z najczęstszych aberracji chromosomowych. Ocenia się, ze występuje u 3% wszystkich ludzkich płodów. Jednakże tylko 1% spośród tych płodów dożywa porodu. Tym samym, zespół Turnera odpowiada za około 7-10% spontanicznych poronień. Szczególnie duża liczba płodów z zespołem Turnera nie przeżywa pierwszego trymestru ciąży, co ilustrują wyniki badań prenatalnych: częstość zespołu Turnera wykrytego w amniocentezie (16. tydzień życia płodowego) szacuje się na 176:100 000, a w CVS (średnio 11. tydzień) 392:100 000.

Częstość zespołu Turnera szacuje się na 25-55:100 000 żywych urodzeń noworodków płci żeńskiej u rasy białej; badanie na populacji japońskiej pozwoliło oszacować częstość zespołu Turnera w tej grupie na 70-210:100 000 urodzeń Przyjmując szacunkową częstość zespołu 1:2 000 – 1:2 500 urodzeń można obliczyć, że każdego roku w Polsce rodzi się około 100 dziewczynek dotkniętych zespołem Turnera, a liczbę chorych na tę chorobę w Polsce można szacować na około 10 tysięcy osób. Na całym świecie liczba pacjentów z zespołem Turnera wynosi 1,5 miliona. Istotny wpływ na częstość zespołu Turnera ma przerywanie ciąży po prenatalnym zdiagnozowaniu zespołu Turnera; duże badanie przeprowadzone w jedenastu krajach europejskich wykazało, że 66% tych ciąż było przerywanych, przy najwyższym wskaźniku aborcji po rozpoznaniu postawionym na podstawie badania USG (79%, w porównaniu z 42% przerwanych ciąż rozpoznanych kariotypowaniem). W Danii, gdzie w ?rhus znajduje się jeden z czołowych ośrodków badań nad zespołem Turnera, upowszechnianie wiedzy o zespole i możliwościach jego leczenia zmniejszyło częstość aborcji płodów zdiagnozowanych prenatalnie ze 100% w latach 1970-1980 do 60% w latach 1985-1988.

Etiologia

Mapa chromosomu X; przedstawiono gęstość genów, ilość powtórzeń GC i SNP.

Poza monosomią chromosomu X zespół Turnera może być też spowodowany strukturalnymi zmianami jednego chromosomu X. Możliwe są następujące aberracje chromosomalne skutkujące fenotypem zespołu Turnera:

monosomia chromosomu X (oznaczana 45,X albo 45,XO)
częściowa lub całkowita delecja krótkiego ramienia chromosomu X (delXp)
całkowita delecja długiego ramienia chromosomu X (delXq)
izochromosom długiego ramienia chromosomu X (i(Xq))
chromosom pierścieniowy (kolisty, ring-chromosome, r(X))
chromosom markerowy (46,X+m)
mozaicyzm, czyli obecność więcej niż dwóch linii komórkowych u jednej osoby, najczęściej 45,X/46,XX i 45,X/46,XY.

W zależności od wielkości zmian objawy kliniczne są zróżnicowane i nie wszystkie występują. Czynniki ryzyka wystąpienia zespołu Turnera u dziecka są słabo poznane. Wiadomo, że częstość zespołu u dziecka nie ma związku z wiekiem matki, jak w trisomii 21, 18 czy 13. Niektórzy autorzy stwierdzili odwrotnie proporcjonalną zależność między wiekiem matki a ryzykiem wystąpienia zespołu Turnera u dziecka. Sugerowano związek między alkoholizmem u ojca a wystąpieniem monosomii chromosmomu X u dziecka, ale ostatnie badania nie potwierdziły tej hipotezy.

Objawy w okresie prenatalnym

99% płodów z zespołem Turnera ulega spontanicznemu poronieniu. W badaniu USG w 13.-14. tygodniu ciąży i w autopsji martwych płodów można stwierdzić obecność wodniaka w okolicy karkowej (hygroma nuchae); hipotezę głoszącą, że przyczyną obrzęku jest zaburzenie rozwoju układu chłonnego tej okolicy, potwierdziły badania histologiczne, immunologiczne i scyntygraficzne dowodzące hipoplazji naczyń chłonnych odprowadzających chłonkę do żył szyjnych, a także do żył kończyn dolnych, miednicy i przestrzeni zaotrzewnowej.

Budowa ciała

Jedną z najważniejszych cech zespołu jest niski wzrost, występujący w blisko 100% przypadków zespołu. Zespół Turnera w krajach zachodnich jest najczęstszą, po konstytucyjnie niskim wzroście i rodzinnym niskim wzroście, przyczyną niskorosłości u dziewczynek. Średni ostateczny wzrost osiągany przez pacjentki z zespołem Turnera wynosi 143 cm i jest o około 20 cm niższy niż przeciętna wzrostu kobiet w danej populacji. Tempo wzrastania w dzieciństwie jest wolniejsze i nie obserwuje się skoku pokwitaniowego; zwolnienie szybkości wzrostu można stwierdzić już w 18. miesiącu życia. Zakończenie wzrastania jest opóźnione i przypada na 20.-21. rok życia. Proporcje ciała chorych są nieprawidłowe: budowa ciała jest krępa, szyja jest krótka, a kończyny dolne skrócone w stosunku do długości tułowia.

Dysgenezja gonad (łac. dysgenesis gonadum, ang. gonadal dysgenesis) ? termin określający stan, w którym osobnik posiada nieprawidłowo ukształtowaną gonadę. W zdecydowanej większości przypadków (80-90%) pacjentki z zespołem Turnera mają dysgenetyczne gonady. Mają one postać pasm łącznotkankowych długości 2-3 cm i szerokości około 0,5 cm. Nie pełnią one właściwej jajnikom funkcji, stąd mówi się o pierwotnej niewydolności jajników (infantylizmie płciowym). Objawia się ona:

opóźnionym dojrzewaniem płciowym, brakiem telarche i pubarche
brakiem pierwszej miesiączki (menarche)
pierwotną niepłodnością
obniżonym stężeniem estrogenów
podwyższonym poziomem gonadotropin: LH i FSH.

W części przypadków (10-20%); 40% wśród pacjentek z mozaicyzmem 45,X/46,XX) czynność jajników jest częściowo zachowana: występuje menarche, ale po kilku- kilkunastu miesiącach cykle zanikają. Rzadko kobiety z zespołem Turnera mają zachowaną czynność jajników, prawidłowo wykształcają drugorzędowe cechy płciowe i są płodne.

Inne pierwszorzędowe cechy płciowe u kobiet z zespołem Turnera są prawidłowo wykształcone, aczkolwiek macica jest mała z drobną szyjką, a pochwa jest stosunkowo wąska. Może to, wspólnie ze zmianami atroficznymi śluzówki wskutek niedoboru estrogenów, implikować dyspareunię.

Cechy dysmorficzne

W zespole Turnera spotyka się charakterystyczne cechy o charakterze małych wad wrodzonych (anomalii, cech dysmorficznych); zwykle u jednego pacjenta występuje kilka takich cech, nie spotyka się natomiast wszystkich cech u jednej osoby. Te charakterystyczne cechy fenotypowe to:

poduszeczkowate obrzęki limfatyczne dłoni i stóp (ang. puffy feet) w okresie noworodkowym i niemowlęcym (22%);
nadmiar skóry na karku, płetwiasta szyja (25%);
nisko osadzone, zrotowane ku tyłowi uszy, uszy dysplastyczne, odstające (15%);
uboga mimika;
bogata oprawa oczu;
opadanie powiek (ptoza) (10%);
antymongoidalne ustawienie szpar powiekowych;
zmarszczka nakątna (epicanthus) (20%);
hiperteloryzm oczny;
zez (15%);
wysokie, „gotyckie” podniebienie (38%);
wady zgryzu;
mikrognacja (60%);
niska linia tylna włosów (42%);
włosy „wełniste”;
nadmierne owłosienie (rzadko);
krótka szyja (40%);
szeroko rozstawione brodawki sutkowe (hiperteloryzm brodawek sutkowych);
wciągnięte brodawki sutkowe (łac. inversothelia) (5%);
szeroka, puklerzowata klatka piersiowa (30%);
dysplazja paznokci (13%);
koślawość łokci (47%) i kolan (35%);
krótka czwarta kość śródręcza (37%);
skolioza (11%);
deformacja Madelunga (7%);
objaw nadgarstkowy Kosowicza;
objaw Kosowicza (pionowe wydłużenie wewnętrznego wyrostka kości udowej);
objaw Archibalda (charakterystyczne zmiany w obrębie śródręcza);
liczne znamiona barwnikowe (25%)

Wady narządów wewnętrznych

Wady układu krążenia.

U około 23-40% chorych z zespołem Turnera występują wrodzone wady serca. Większość z tych wad dotyczy lewego serca; najczęstszą wadą jest dwupłatkowa zastawka aorty i koarktacja aorty. Stwierdzono ponadto trzykrotnie większe ryzyko wystąpienie nadciśnienia tętniczego u chorych z zespołem Turnera.

Wady układu moczowego

W zespole Turnera częste (25-43% populacji) są wrodzone anomalie nerek: nerka podkowiasta (10-16%), zdwojenie układu moczowego (5-11%), anomalie ułożenia nerek (6-8%), ektopia nerki (2,5-3,5%) torbielowatość nerek, jednostronna agenezja nerki.(2-5%).

Rozwój umysłowy

Rozwój psychiczny jest zwykle prawidłowy. Opóźnienie umysłowe stwierdza się tylko u około 5% chorych. Nierzadkie są natomiast zaburzenia osobowości, instynktu poznawczego, rozwoju emocjonalnego. Jakość życia chorych obniżona jest zwłaszcza przez ich niskorosłość; stwierdzono, że wprowadzenie leczenia hormonem wzrostu znacznie poprawia komfort życia pacjentek.

Współistniejące choroby

Genetyczny defekt związany z monosomią chromosomu X albo innymi aberracjami chromosomalnymi w zespole Turnera przypuszczalnie sprzyja częstszemu występowaniu niektórych chorób.

Choroby tarczycy

W porównaniu ze zdrową populacją, pacjentki z zespołem Turnera częściej chorują na autoimmunologiczne choroby tarczycy, zwłaszcza na zapalenie tarczycy Hashimoto. Niedoczynność tarczycy stwierdzono u 15-30% chorych. Jeszcze większy odsetek chorych z zespołem Turnera ma podwyższone poziomy przeciwciał anty-TPO i antytyreoglobulinowych w osoczu (35-75%). Stwierdzono korelację między występowaniem chorób z autoimmunizacji a kariotypem z izochromosomem X.

Nietolerancja glukozy

W grupie chorych jaką stanowią pacjentki z zespołem Turnera zapadalność na cukrzycę typu 2 jest 2 do 4 razy większa niż w zdrowej populacji.

Choroby przewodu pokarmowego

W okresie noworodkowym i niemowlęcym u dziewczynek z zespołem Turnera częste są problemy z karmieniem, refluks żołądkowo-przełykowy i niechęć do ssania, zarówno u dzieci karmionych piersią jak i butelką. Przypuszcza się, że jest to związane z anatomicznymi różnicami w budowie części ustnej gardła oraz jej niedojrzałości mięśniowej.Kobiety z zespołem Turnera dwukrotnie częściej zapadają na wrzodziejące zapalenie jelita grubego i chorobę Leśniowskiego-Crohna. Częstsze jest także występowanie teleangiektazji ściany jelita i celiakii. We włoskiej populacji częstość celiakii w grupie pacjentek z zespołem Turnera oceniono na 6,4%, podczas gdy w zdrowej populacji częstość choroby wynosi 0,55%. Podwyższony poziom przeciwciał IgA skierowanych przeciwko gliadynie i antygenomendomysium wystepują u większej grupy pacjentek. Ryzyko wystąpienia marskości wątroby u pacjentek z zespołem Turnera jest do 5 razy wyższe niż w ogóle populacji. Przynajmniej w części ma to związek z częstszym występowaniem pierwotnej marskości żółciowej u pacjentek z zespołem Turnera.

Dolegliwości otolaryngologiczne

Wrodzone anomalie twarzoczaszki i trąbki Eustachiusza upośledzają wentylację ucha środkowego i prawdopodobnie ten mechanizm odpowiada za zwiększoną częstość zapaleń ucha środkowego u pacjentek z zespołem Turnera. Istotne znaczenie może mieć opóźnienie wzrostu kości skroniowej u tych chorych Z wiekiem zwiększa się częstość niedosłuchu i poważnego upośledzenia słuchu do głuchoty włącznie, sięgająca nawet 60%. Ubytek słuchu ma charakter czuciowy i manifestuje się obniżeniem progu czucia słuchowego; może wystąpić już w wieku 6 lat. Często występują też problemy z mową, być może związane z malformacjami podniebienia i żuchwy.

Osteoporoza

Osteoporoza jest stwierdzana u większości pacjentek z zespołem Turnera, zwłaszcza u chorych nieleczonych hormonem wzrostu. Nie stwierdzono zależności miedzy kariotypem a częstością złamań kości, która niezależnie od rodzaju aberracji jest stała i sięga nawet kilkudziesięciu procent. Przyczyn redukcji masy kostnej i zmian osteoporotycznych upatruje się w niskim stężeniu estrogenów, hormonu wzrostu i IGF1 w surowicy.

Otyłość

W zespole Turnera stwierdza się predyspozycję do otyłości, przypuszczalnie mającą związek z niedoborem estrogenów.

Nowotwory

Nie wykazano częstszej zapadalności pacjentek z zespołem Turnera na raka sutka, jajnika i trzonu macicy. W przypadku chorych z mozaicyzmem z obecnością chromosomu Y wyższe jest ryzyko zachorowania na nowotwory złośliwe gonad (gonadoblastoma, dysgerminoma). Ryzyko szacuje się na 7 do 30%. Sugerowano wprowadzenie badań przesiewowych z użyciem cytometrii przepływowej lub metod hybrydyzacji DNA u wszystkich dziewczynek z kariotypem 45,X w celu wykluczenia obecności linii komórkowych z obecnym chromosomem Y. Spośród innych nowotworów stwierdzono znacząco częstsze występowanie raka jelita grubego, co prawdopodobnie wynika z niedoborów estrogenów; hormonalna terapia zastępcza redukuje ryzyko.

Rozpoznanie

W okresie prenatalnym

Rozpoznanie zespołu Turnera można postawić już w okresie prenatalnym. W badaniu USG można stwierdzić obecność uogólnionego obrzęku płodu, torbielowatego wodniaka szyi (cystic hygroma), wrodzonych malformacji serca i (lub) układu moczowego. Nieprawidłowy jest również wynik pomiaru przezierności fałdu karkowego (ang. nuchal translucency, NT); wykazano, że wartość NT jest wprost proporcjonalna do ryzyka wystąpienia zespołu Turnera u dziecka. Diagnostyczny jest także wynik tzw. testu potrójnego (gonadotropina kosmówkowa, nieskoniugowany estriol, alfa-fetoproteina). Testem potwierdzenia jest oznaczenie kariotypu płodu. Prenatalne wykrycie zespołu Turnera u płodu nie zmienia rokowania i dziecko zdiagnozowane po urodzeniu ma taką samą oczekiwaną długość życia.

W okresie postnatalnym

W okresie noworodkowym i niemowlęcym rozpoznanie jest stawiane najczęściej na podstawie poduszeczkowatych obrzęków stóp i dłoni oraz fałdu skóry karku, pozostałości wodniaka szyi in utero. Te charakterystyczne cechy pozwalają na wykrycie zespołu Turnera w 1/5 do 1/3 przypadków. Podkreśla się fakt, że u każdej dziewczynki, u której stwierdza się wrodzony obrzęk lub koarktację aorty lub hipoplazję lewego przedsionka serca powinno się wykonać diagnostykę w kierunku aberracji chromosomu X. Około 1/3 pacjentek diagnozuje się w późniejszym dzieciństwie z powodu niedoborów wzrostu. Pozostałe zgłaszają się do lekarza z powodu braku pokwitania lub niemożności zajścia w ciążę. Każda kobieta, szczególnie niska, z pierwotnym lub wtórnym brakiem miesiączki, powinna mieć wykonane badania w kierunku zespołu Turnera. Wczesne rozpoznanie zespołu Turnera ma znaczenie ze względu na możliwość wczesnego wykrycia i leczenia wad wrodzonych, optymalizację czasu rozpoczęcia terapii hormonalnej hormonem wzrostu i estrogenami, a także wczesne objęcie pacjentki i jej rodziny opieką lekarza i psychologa. W Stanach Zjednoczonych średni wiek postawienia diagnozy u dzieci wynosił 7,7 roku ? 5,4 lat. W innym badaniu przeprowadzonym w Belgii mediana wieku pacjentek w momencie diagnozy wynosiła 6,6 lat; pacjentki z kariotypem `45,X`diagnozowano wcześniej.

Leczenie

Leczenie przyczynowe w zespole Turnera jest niemożliwe, jednak odpowiednio wczesne wdrożenie leczenia objawowego może jednak w znaczący sposób poprawić jakość życia chorych. Najważniejszymi kierunkami leczenia pacjentek z rozpoznaną aberracją chromosomu X są:

wykrycie i leczenie wad wrodzonych, zwłaszcza wad serca i układu moczowego;
leczenie niskorosłości hormonem wzrostu;
hormonalna terapia zastępcza indukująca dojrzewanie.

Terapię estrogenową u pacjentek z zespołem Turnera wprowadzono w USA już w latach 30. Badania nad zastosowaniem rekombinowanego hormonu wzrostu w terapii niskorosłości w zespole Turnera zapoczątkowano w 1983 roku; FDA zaaprobowała tę terapię w 1997 roku. Obecnie jest to standard leczenia i jako taki refundowany jest przez państwo: obliczono, ze koszt terapii rekombinowanym hormonem wzrostu w przeliczeniu na 1 cm oszacowanej różnicy wzrostu uzyskanej leczeniem wynosi 29 000 $. W Polsce rozporządzeniem Ministra Zdrowia wpisano leczenie zespołu Turnera hormonem wzrostu na listę wysokospecjalistycznych procedur medycznych w 2000 roku. Umożliwiło to objęcie sfinansowanym przez budżet państwa leczeniem w wyspecjalizowanych placówkach większości pacjentek z zespołem Turnera.

Terapia hormonem wzrostu

Uważa się, że leczenie niskorosłości podawaniem hormonu wzrostu należy rozpocząć, gdy wartości wzrostu pacjentki znajdą się poniżej 5. percentyla na siatce centylowej dla zdrowej populacji. Leczenie powinien prowadzić endokrynolog dziecięcy; nie ustalono, od kiedy można zacząć leczenie, są doniesienia o rozpoczęciu leczenia już od 2. roku życia. U dziewczynek poniżej 9-12 roku życia leczenie prowadzi się samym hormonem wzrostu w zalecanej dawce 0,05 mg/dzień, u starszych pacjentek w wieku powyżej 9-12 lat lub u tych, u których leczenie wdrożono gdy ich wzrost mieścił się dużo poniżej 5 percentyla na siatce centylowej, zaleca się podawanie hormonu wzrostu wraz z oxandrolonem. Najnowsze badania wskazują, że w terapii promocji wzrostu łączenie hormonu wzrostu i estrogenów nie daje korzystnego efektu.

Indukcja dojrzewania

Terapię estrogenową należy wprowadzić w odpowiednim czasie, biorąc pod uwagę wiek w którym kobiety w rodzinie pacjentki zwykle rozpoczynały pokwitanie. W celu wykluczenia opóźnionego dojrzewania płciowego należy oznaczyć poziom gonadotropin. Terapię estrogenową należy także skoordynować z terapią hormonem wzrostu, by zminimalizować niekorzystne działanie estrogenów na wzrost kości długich. W celu wywołania i ustalenia fizjologicznych cyklów miesięcznych, po 12-24 miesiącach terapii estrogenowej podaje się hormon ciałka żółtego w postaci medroksyprogesteronu.

Opieka nad chorymi

Złożoność i różnorodność problemów klinicznych związanych z fenotypem zespołu Turnera jest powodem, dla którego pacjentki powinny zostać objęte wszechstronną opieką specjalistów i poddawane regularnym badaniom przesiewowym w kierunku chorób, których ryzyko jest u nich zwiększone. Najważniejsze kierunki profilaktyki chorób w zespole Turnera to:

dokładne badanie fizykalne po postawieniu rozpoznania, mające na celu wykrycie ewentualnych wad wrodzonych;
echokardiografia i badanie kardiologiczne w celu wykluczenia wad wrodzonych układu krwionośnego, powtarzane co 3-5 lat od momentu postawienia diagnozy; pomiar ciśnienia tętniczego przynajmniej raz w roku;
badanie USG nerek jednorazowo po postawieniu rozpoznania, wykluczające ewentualne wrodzone malformacje układu moczowego;
testy czynnościowe tarczycy, po postawieniu rozpoznania i ponownie, w okresie pokwitania i po osiągnięciu dorosłości: poziom TSH oraz całkowitego i wolnego T4;
badanie audiologiczne, po postawieniu diagnozy i ponownie po osiągnięciu wieku dorosłości, w dzieciństwie i okresie pokwitania opcjonalnie;
badanie okulistyczne po postawieniu rozpoznania;
badanie poziomu lipidów w osoczu w życiu dorosłym;
testy czynnościowe wątroby w życiu dorosłym;
skrining w kierunku cukrzycy, opcjonalnie w zależności od objawów klinicznych;
testy czynnościowe jajników, od momentu rozpoznania;
badanie wskaźników wzrostu, do osiągnięcia ostatecznej wysokości ciała;
ocena rozwoju psychoruchowego od postawienia diagnozy i ocena zdrowia psychicznego w życiu dorosłym;
kontrola masy ciała, o ile istnieje taka potrzeba;
u chorych z kariotypem wykazującym obecność fragmentu chromosomu Y w celu uniknięcia ryzyka rozwoju rozrodczaka zarodkowego zalecana jest całkowita gonadektomia; w razie gdy pacjentka lub jej opiekunowie nie wyrażą zgody na interwencję chirurgiczną, zaleca się przezpochwowe USG powtarzane w regularnych odstępach czasu.

Zespół Marfana (łac. syndroma Marfan, dystrophia mesodermalis, congenita hypoplastica) to układowe schorzenie tkanki mezenchymalnej ze zmianami w układzie kostno-stawowym, układzie krążenia i w gałkach ocznych. U podłoża choroby leży niedobór białka macierzy pozakomórkowej tkanki łącznej zwanego fibryliną, a o występowaniu tej wady decydują dwa małe błędy (mutacje) w materiale genetycznym człowieka (punktowe zmiany piątego i piętnastego chromosomu). Ponieważ tkanka łączna znajduje się w wielu narządach, dlatego ten zespół chorobowy dotyka wielu z nich.

Dawna, przestarzała nazwa zespołu Marfana to pająkowatość palców (łac. arachnodactylia).

Osoby z zespołem Marfana są niezwykle szczupłe i wysokie, mają smukłe ręce, nogi i długie palce. Dokuczają im bóle stawów, bardzo często mają słaby wzrok lub go tracą. Statystycznie zespół Marfana występuje raz na 5 tysięcy urodzeń niezależnie od płci. W Polsce nie ma danych liczbowych na ten temat. Choroba ta występuje rodzinnie ? ok. 75% chorych dziedziczy to schorzenie od swoich rodziców lub najbliższych krewnych, natomiast ok. 25% chorych cechuje tak zwana świeża (spontaniczna) mutacja.

Przyczyny i objawy choroby

Przyczyną zespołu Marfana jest uwarunkowane genetycznie uszkodzenie włókien sprężystych i zaburzenie w tworzeniu kolagenu oraz substancji podstawowej tkanki łącznej. Choroba ta dziedziczy się w sposób autosomalny dominujący, charakteryzuje się dużym stopniem penetracji patologicznego genu oraz różnorodną ekspresją. Gen, którego mutacje są odpowiedzialne za występowanie typowych dla tego zespołu objawów został zlokalizowany na chromosomie 15. Koduje on białko fibrylinę 1. Częstość występowania mutacji od 1,5 do 10 na 100.000 osób. Aż w 70-85% przypadków choroba jest dziedziczona, pozostałe 30-15% jest skutkiem nowej mutacji (w takich przypadkach czynnikiem sprzyjającym jest zaawansowany wiek ojca).

Diagnostyka zespołu Marfana opiera się na obecności charakterystycznych odchyleń od stanu prawidłowego stwierdzanych w badaniu klinicznym w obrębie układu kostnego, naczyniowego oraz narządu wzroku. Dodatkowym czynnikiem ułatwiającym znacznie ustalenie rozpoznania jest dokładnie przeprowadzony wywiad rodzinny. Rozpoznanie oparte o badanie kliniczne i wywiad rodzinny, ustala się na podstawie obecności typowych objawów współistniejących w 3 układach przy negatywnym wywiadzie rodzinnym (jeśli rodzice chorego są zdrowi), oraz w 2 lub więcej układach przy stwierdzeniu obciążonego wywiadu rodzinnego. Objawy charakterystyczne dla tego zespołu mogą być stwierdzane już przy urodzeniu, chociaż nie jest to regułą.

U większości chorych Zespół Marfana można rozpoznać już u noworodka, który jest smukły i nie ma właściwego napięcia mięśniowego. W późniejszym okresie można stwierdzić, że dziecko niedowidzi, gdyż nie śledzi wzrokiem poruszających się przedmiotów. Innym bardzo ważnym, często występującym i łatwym do wykrycia przez pediatrę objawem jest słyszalny, charakterystyczny szmer w sercu. Czasami jednak wada serca ujawnia się dopiero u starszego dziecka, np. dwuletniego czy pięcioletniego (czasami jeszcze później), co też jest dla tego zespołu typowe. Dziecko rośnie szybciej od zdrowych rówieśników, jest bardzo smukłe i ma trudności w siadaniu, a potem szybkim bieganiu. Przyczyną tych problemów małego dziecka (do 3 lat) jest jego wiotki układ mięśniowy.

Czasem dziecko ma błękitne białkówki, ślini się nawet do czwartego roku życia z powodu wiotkości mięśni mimicznych twarzy. Paluszki dziecka są smukłe i zdarza się, że połówki ciała dziecka są asymetryczne np. jedna ręka jest grubsza i dłuższa od drugiej, albo jedna noga jest grubsza i dłuższa od drugiej). Ta asymetria ciała może być przyczyną bocznego skrzywienia kręgosłupa, który z przyczyn typowych dla zespołu Marfana jest słaby i wiotki. Mimo często bardzo słabego wzroku poziom umysłowy dziecka nie odbiega zwykle od normy. Z powodu słabości mięśni klatki piersiowej, a także skrzywienia bocznego kręgosłupa ? zwłaszcza jeżeli jest duże ? upośledzone jest oddychanie dziecka. Dlatego też dzieci z zespołem Marfana często chorują na zapalenie oskrzeli, płuc, a wielu dorosłych cierpi na astmę.

Charakterystyka zmian chorobowych

Wąska długa czaszka.
Wysoko wysklepione „gotyckie” podniebienie.
Klatka piersiowa lejkowata (szewska, pectus infundibuliforme, pectus excavatum) ? przemieszczeniu ulega dolna część mostka wraz z wyrostkiem mieczykowatym i przylegającymi kostno-chrzęstnymi częściami żeber (postać lekka) lub przemieszczenie obejmuje cały trzon mostka i przymostkowe końce żeber od przyczepu ich drugiej lub trzeciej pary (postać ciężka).
Do objawów należą: spłaszczenie i poszerzenie klatki piersiowej, zmniejszenie pojemności życiowej płuc, skłonność do infekcji dróg oddechowych, niedomykalność krążeniowo-oddechowa, niekiedy przemieszczenie narządów klatki piersiowej.
Leczenie zachowawcze opiera się na wykonywaniu ćwiczeń poprawiających sprawność życiową płuc. Można też stosować aparaty ortopedyczne, jednak są one mało skuteczne.
Ewentualne leczenie operacyjne prowadzi się na ogół ze względów kosmetycznych.
Wąskie plecy.
Skrzywienia kręgosłupa (kyphoscoliosis, scoliosis congenita) ? wada może powstać na tle anomalii rozwojowych kręgów (skrzywienia kostnopochodne), a także na skutek wrodzonych zaburzeń mięśni (skrzywienia mięśniopochodne). Wrodzone skrzywienia kostnopochodne charakteryzują się krótkim łukiem skrzywienia pierwotnego, a skręcenie kręgów nie jest duże; można je zauważyć już u noworodka lub w czasie przyspieszonego wzrostu. Leczenie zachowawcze oparte jest na wykonywaniu ćwiczeń wzmacniających mięśnie grzbietu i brzucha, także na pływaniu (z wyłączeniem nacisków osiowych). W przypadku znacznego postępu zmian konieczne jest leczenie operacyjne.
Nadmierne wydłużenie i ścieńczenie kości długich, zwłaszcza rąk i nóg.
Pająkowatość palców (arachnodactylia).
Koślawość kolan ? przekraczająca 10 stopni, gdy odległość pomiędzy kostkami przyśrodkowymi (w pozycji stojącej przy stykających się kolanach) jest większa niż 5 cm i w pozycji stojącej jedno z kolan wysunięte ku przodowi zakrywa część przyśrodkową drugiego kolana, które jest w przeproście. Zniekształcenie to nie grozi zaburzeniami czynności kończyn, chociaż z upływem lat może stać się przyczyną wcześniejszego rozwoju zmian zwyrodnieniowych w stawie kolanowym. Leczenie jest długotrwałe i może napotkać sprzeciw dziecka. Koślawość kolan można leczyć zachowawczo stosując obuwie zapewniające przesunięcie osi obciążenia ku stronie przyśrodkowej (obcas Thomasa, wkładki supinujące) oraz zapobiegające przerostowi kolan.
Płaskostopie lub nadmierne wysklepienie stopy.

Serce i układ krążenia

Niedomykalność zastawek półksiężycowatych aorty ? spowodowane znacznym poszerzeniem aorty i jej pierścienia. Skutkiem tego stanu jest cofanie się krwi do serca.
Uszkodzenie błony środkowej aorty ? prowadzące w większości przypadków do powstania tętniaka. Rozwarstwienie aorty jest najczęstszą przyczyną przedwczesnego zgonu osób dotkniętych zespołem Marfana. Życie chorego może uratować dokonana w odpowiednim momencie wymiana rozwarstwionej części aorty (zwykle jej łuku). Za optymalny do przeprowadzenia operacji uważa się moment, kiedy średnica łuku aorty wynosi 5 cm. Jednakże branie pod uwagę jedynie tego „krytycznego” wymiaru nie jest wystarczające, gdyż może on u niektórych pacjentów już świadczyć o rozwarstwieniu ściany tego naczynia krwionośnego. Obok powyższego, istotnego kryterium należy brać pod uwagę także wiek i wzrost.

Narząd wzroku

Brak wrodzony soczewek (aphakia congenita) ? zjawisko bardzo rzadkie.
Szczelina soczewki (coloboma lentis) ? jest to ubytek wrodzony brzegu soczewki, różnego kształtu i wielkości, umiejscowiony przeważnie w jej dolnej części. W miejscu ubytku soczewka jest cieńsza i zwykle pozbawiona włókien obwódkowych. Niejednokrotnie w pobliżu szczeliny występują drobne zaćmienia soczewki. Zmianom tym towarzyszy osłabienie wzroku spowodowane niezbornością soczewki.
Obustronne podwichnięcie soczewek (subluxatio lentis) ? na skutek pęknięcia części więzadełek podtrzymujących soczewkę; powoduje zmianę jej położenia. Nieprawidłowe ustawienie soczewki jest przyczyną nierównomiernej głębokości komory przedniej, w której może się pojawić przepuklina ciała szklistego. W przypadku podwichnięcia soczewek, przy ruchach gałek ocznych można zauważyć drżenie tęczówki (iridonesis), a przy znacznym stopniu podwichnięcia widoczny jest przy badaniu wziernikowym brzeg soczewki.
Obustronne zwichnięcie soczewek (luxatio lentis) ? rzadsze od poprzedniego, następuje całkowite zerwanie więzadełek i soczewka może dostać się do ciała szklistego lub do komory przedniej (wypełnia wtedy komorę przednią, przylega do rogówki powodując jej obrzęk, nastrzyknięcie gałki ocznej i zwiększone ciśnienie śródgałkowe). Zwichnięcie soczewki jest bardzo często przyczyną jaskry wtórnej. Przemieszczeniu soczewki towarzyszą zwykle drżenie tęczówki i zaburzenia widzenia związane z wadą refrakcji (nierzadko zmienną).
Soczewki kuliste (spherophakia) ? ich kształt wiąże się ze zmianą włókien i obwódki rzęskowej i jest przyczyną zaburzeń akomodacji oraz krótkowzroczności. Niejednokrotnie ich dalszym następstwem jest jaskra.
Zaćma wrodzona (cataracta congenita) ? zaćmienie soczewki występuje już w momencie urodzenia; rodzaje:
* zaćma warstwowa, okołojądrowa (cataracta zonularis, perinuclearis),
* zaćma jądrowa (cataracta nuclearis),
* zaćma całkowita (cataracta totalis),
* zaćma torebkowa przednia i tylna (cataracta capsularis anterior et posterior),
* zaćma biegunowa (cataracta polaris anterior velet posterior),
* zaćma błoniasta (cataracta membranacea).
Zaburzenia źrenic;
Przetrwała błona źrenicza;
Wrodzony brak tęczówki (aniridia) ? jej brak stwierdza się klinicznie, mikroskopowo zaś jej szczątki. W większości przypadków z wrodzonym brakiem tęczówki współwystępuje obniżenie ostrości wzroku, oczopląs i wady soczewki. Jeśli kikut tęczówki jest przyklejony do tylnej powierzchni rogówki (czasem nawet na całym obwodzie), może stać się przyczyną jaskry;
Ubytki tęczówki (coloboma iridis) ? współistnieje zazwyczaj z wadliwym rozwojem ciała rzęskowego, naczyniówki i siatkówki;
Różnobarwność tęczówek (heterochromia iridis);
Niebieskie twardówki;
Rogówka olbrzymia (megalocornea) ? występuje zwykle w obu oczach, niekiedy z podwichniętymi soczewkami;
Brak rzęs;
Szczelina plamki żółtej;
Wrodzona szczelina tarczy nerwu wzrokowego (coloboma nervi optici) ? nerw wzrokowy pozbawiony jest swoich funkcji z powodu uszkodzenia pęczka włókien wzrokowych;
Retinopatia barwnikowa (retinitis pigmentosa, degeneratio retinae pigmentosa) ? schorzenie to charakteryzuje się zwężeniem pola widzenia;
Ślepota na barwy ? wynika z zaburzonego funkcjonowania znajdujących się w siatkówce czopków. Do wad rozpoznawania barw należą:

protanopia – nierozpoznawanie barwy czerwonej (lub myleniu jej z barwą zieloną)
deuteranopia (tzw. daltonizm) – nierozpoznawanie barwy zielonej (lub myleniu jej z barwą czerwoną)
tritanopia – nierozpoznawanie barw żółtej i niebieskiej
protanomalia (ang. protanomaly) – obniżona percepcja nasycenia i jaskrawości czerwieni
deuteranomalia (ang. deuteronamaly) – obniżona percepcja nasycenia (ale nie jaskrawości) zieleni
tritanomalia (ang. tritanomaly) – obniżona percepcja barwy niebieskiej
Achromatopsja lub monochromacja stożków – siatkówka oka nie zawiera żadnych czopków (lub zawiera ich bardzo mało), w wyniku czego poza niezdolnością do rozpoznawania barw występuje również trudności w widzeniu przy normalnym świetle.

Oczopląs (nystagmus).
Zez (strabismus) ? Jego przyczyną mogą być zmiany w rozwoju ośrodków kojarzeniowych kory mózgowej, także zmiany wewnętrznego aparatu, w przypadku zespołu Marfana zwłaszcza nieprawidłowe funkcjonowanie mięśni okoruchowych.
Krótkowzroczność (myopia); w przypadku osób dotkniętych zespołem Marfana, w ogromnej ilości przypadków mamy do czynienia z krótkowzrocznością wysoką (myopia alta), osiągającą wartości kilkunastu lub kilkudziesięciu dioptrii.
Nadwzroczność (hypermetropia) ? odpowiada takiej mocy układu optycznego oka, czyli refrakcji, przy której promienie wpadające równolegle do oka skupiają się w ognisku położonym za siatkówką.
Jaskra (glaucoma) ? wtórna, zamkniętego kąta przesączania:
* jaskra ostra,
* jaskra podostra.